Sclérose en plaques : dégradation neurologique et thérapies modifiant la maladie

La sclérose en plaques n’est pas une maladie qui se contente de faire des poussées. Elle ronge lentement le système nerveux, et ce, même quand les symptômes semblent s’apaiser. Beaucoup pensent que si les crises disparaissent, la maladie est sous contrôle. Ce n’est pas vrai. Ce qui se passe en silence dans le cerveau et la moelle épinière est bien plus grave : la perte irréversible des fibres nerveuses.

Comment la sclérose en plaques détruit les nerfs

La sclérose en plaques (SEP) commence par une attaque du système immunitaire contre la gaine de myéline, cette couche isolante qui entoure les nerfs du cerveau et de la moelle épinière. Sans myéline, les signaux électriques ne parviennent plus correctement du cerveau au corps. C’est pourquoi on voit des troubles de la marche, une perte de vue, des engourdissements ou une fatigue extrême.

À ce stade, le corps peut parfois réparer partiellement la myéline. C’est pourquoi les personnes atteintes de la forme rémittente (RRMS) peuvent retrouver une bonne fonction après une crise. Mais chaque attaque laisse des traces. Les fibres nerveuses, appelées axones, sont elles aussi endommagées. Et là, le problème devient irréversible.

Des études post-mortem montrent que près de la moitié des axones démyélinisés dans la moelle épinière présentent des dégénérescences profondes : moins de mitochondries, des filaments neurofilamentaires fragmentés, une perte de microtubules. Ces structures sont essentielles pour le transport des nutriments et l’énergie des neurones. Quand elles disparaissent, l’axone meurt. Et un neurone mort ne se régénère pas.

La différence entre RRMS et SPMS : pourquoi les traitements échouent

Environ 85 % des personnes diagnostiquées avec la SEP commencent par une forme rémittente : des crises, puis des périodes de rémission. Mais dans les 10 à 15 ans, 40 % d’entre elles évoluent vers une forme progressive secondaire (SPMS). Là, les crises diminuent, mais la dégradation continue - sans nouvelle lésion visible à l’IRM.

C’est là que les traitements actuels échouent. Les thérapies modifiant la maladie (TDM) - comme l’interféron, le glatiramer, ou les anticorps monoclonaux - ciblent l’inflammation. Elles réduisent les poussées de 30 à 50 %. Mais elles ne protègent pas les axones. Dans la SPMS, l’inflammation n’est plus le principal moteur. Ce qui compte, c’est ce qui se passe à l’intérieur du système nerveux lui-même : l’activation des microglies, la défaillance mitochondriale, la perte des récepteurs β2-adrénergiques sur les astrocytes.

Des recherches montrent que les cellules B, habituellement associées aux infections, s’accumulent dans les méninges des patients en SPMS. Elles forment des structures ressemblant à des follicules lymphoïdes, comme dans les ganglions. Ces structures sont liées à une évolution plus rapide, une incapacité plus sévère, et un risque de décès multiplié par 2,3.

La dégradation silencieuse : l’atrophie cérébrale

La perte de volume du cerveau, appelée atrophie, est le meilleur indicateur de la progression de la SEP. Pas la quantité de lésions à l’IRM, pas le score EDSS - mais la diminution de la matière grise et blanche. Une étude sur 4 ans a montré que l’atrophie du cerveau prédit avec précision la dégradation fonctionnelle sur les 6,6 ans suivants.

La matière grise, où se trouvent les corps cellulaires des neurones, est particulièrement touchée. Son atrophie corrèle avec la perte de capacité fonctionnelle mesurée par le MSFC (Composite Fonctionnel de la Sclérose en Plaques), un outil plus sensible que l’EDSS. Cela signifie que même si une personne peut encore marcher, son cerveau est en train de se détruire.

Les IRM avancées, comme la mesure du taux de transfert de magnétisation (MTR), révèlent des lésions invisibles à l’œil nu. Même dans les zones qui semblent normales, on trouve des signes de dégénérescence axonale et d’activation des microglies. C’est ce qu’on appelle la « matière blanche apparemment normale ». Elle n’est pas normale du tout.

Les traitements actuels : efficaces, mais incomplets

Il existe 21 traitements modifiant la maladie approuvés par la FDA. Certains sont très puissants : l’ocrelizumab, le natalizumab, le alemtuzumab. Ils réduisent les crises, les lésions à l’IRM, et ralentissent l’accumulation de handicap. Mais ils ne font pas de miracle pour les formes progressives.

Les patients en SPMS ou PPMS ne répondent presque pas à ces traitements. Pourquoi ? Parce que les médicaments ciblent l’immunité périphérique - les cellules qui entrent dans le cerveau depuis la circulation sanguine. Dans la phase progressive, l’attaque vient de l’intérieur. Les cellules immunitaires sont déjà dans le cerveau. Elles sont devenues autonomes.

Le seul traitement approuvé pour la SEP primaire progressive (PPMS) est l’ocrelizumab. Il ralentit légèrement la progression, mais ne la stoppe pas. Et il ne protège pas les neurones. Il ne répare pas la myéline. Il ne relance pas la production d’axones.

La nouvelle frontière : protéger les neurones

Les chercheurs savent maintenant que la clé n’est plus seulement de calmer l’inflammation, mais de protéger les neurones. Des essais cliniques sont en cours pour tester des molécules qui :

• Stimulent la régénération de la myéline (remyélinisation)
• Bloquent les canaux sodiques sur les axones endommagés (pour éviter la surcharge énergétique)
• Améliorent le fonctionnement des mitochondries (pour redonner de l’énergie aux neurones)
• Inhibent les protéines qui empêchent la régénération nerveuse (Nogo, MAG, LINGO-1)

En 2023, 17 essais de phase II et III ciblaient ces mécanismes. Aucun n’a encore abouti à un traitement approuvé, mais les résultats sont prometteurs. Par exemple, un traitement expérimental qui bloque le récepteur Nogo a permis une amélioration de la conduction nerveuse chez des patients en SPMS.

Un autre axe de recherche concerne les récepteurs β2-adrénergiques sur les astrocytes. Ces cellules, autrefois considérées comme de simples soutiens, sont maintenant vues comme des acteurs clés. Leur perte pourrait expliquer à la fois l’inflammation et la dégénérescence. Des molécules capables de les activer pourraient offrir une double protection : anti-inflammatoire et neuroprotectrice.

Que faire aujourd’hui ?

Si vous êtes diagnostiqué en RRMS, commencez un traitement modifiant la maladie dès que possible. Plus tôt vous agissez, moins vous aurez de lésions et d’axones perdus. Ne laissez pas les symptômes légers vous tromper. La dégradation commence bien avant que vous ne ressentiez quelque chose.

Si vous êtes en SPMS ou PPMS, ne désespérez pas. Les traitements actuels ne vous sauveront pas, mais ils peuvent encore ralentir les poussées résiduelles. Et les essais cliniques sont là. Parlez à votre neurologue : il y a peut-être un essai adapté à votre cas.

En attendant, adoptez un mode de vie qui protège vos neurones : arrêtez de fumer, assurez-vous d’avoir un taux de vitamine D suffisant, faites de l’exercice régulier (même léger), et surveillez votre santé cardiovasculaire. Le cerveau a besoin d’oxygène, de sang et d’énergie. Même dans la SEP, ces facteurs comptent.

Le futur de la SEP

Le futur de la sclérose en plaques ne sera pas dans un seul médicament miracle. Ce sera dans une combinaison : un traitement pour calmer l’inflammation, un autre pour protéger les axones, un troisième pour réparer la myéline, et peut-être un quatrième pour régénérer les neurones.

La science a compris que la SEP n’est pas une maladie inflammatoire seule. C’est une maladie neurodégénérative, avec une inflammation comme déclencheur. Et c’est cette compréhension qui va changer la donne.

Le défi n’est plus seulement de faire cesser les crises. C’est de faire en sorte que les gens ne perdent pas leur capacité à marcher, à parler, à vivre. Et pour cela, il faut protéger les nerfs - pas seulement les arrêter de s’attaquer à eux.